Johana Gutiérrez. Diplomada en Nutrición Humana y Dietética.
Un trabajo liderado por científicos del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) ha identificado una molécula que podría contrarrestar el efecto de los péptidos tóxicos causantes de la celiaquía.
La digestión del gluten genera péptidos tóxicos que son el resultado de las proteínas digeridas en el estómago, entre los que se encuentra el péptido 33-mero que es un fragmento altamente inmunogénico de la α-gliadina, una prolamina del trigo, que desencadena la enfermedad celíaca.
El péptido 33-mero es capaz de resistir los ácidos gástricos del estómago y llegar al intestino delgado y, una vez allí, atraviesa la mucosa intestinal. En el caso de personas con celiaquía, el 33-mero se une con especial facilidad a un receptor del sistema inmunitario (el antígeno leucocitario humano o HLA), lo que desencadena una respuesta autoinmunitaria e inflamatoria que acaba originando toda una serie de manifestaciones características de la enfermedad.
La molécula estudiada es la neprosina, que se halla de forma natural en el fluido digestivo de la planta carnívora Nepenthes ventrata.
Los autores han descifrado el mecanismo de acción de la molécula, su estructura, así como sus características más relevantes de cara a un posible tratamiento de la enfermedad. Los resultados de los equipos del Grupo de Proteolisis del IBMB-CSIC y del grupo de Autoinmunidad, Inmunonutrición y Tolerancia de la UB muestran que la neprosina puede degradar el péptido 33-mero antes de que llegue al intestino, con lo que se podría evitar esa respuesta inflamatoria autoinmunitaria.
La neprosina constituye, pues, una familia de endopeptidasas de glutamato eucariotas que cumple los requisitos de una glutenasa terapéutica ya que podría degradar la proteína gliadina y el péptido 33-mero, uno de los principales detonantes de la celiaquía.
Experimentos in vivo en un modelo murino muestran que la molécula es eficaz degradando ambas estructuras en el estómago. También han resuelto la estructura tridimensional y el mecanismo químico de acción de la neprosina y han establecido características como su estabilidad térmica, su perfil de pH, y su periodo de latencia, entre otros.
Los científicos han obtenido cultivos recombinantes de células humanas para conseguir suficiente cantidad de neprosina. En dicho estudio han producido neprosina recombinante y sus mutantes, descubriendo que la neprosina de longitud completa es un zimógeno, que se autoactiva a pH gástrico. La neprosina degrada eficazmente tanto la gliadina como el 33-mero in vitro en condiciones gástricas y se inactiva de forma reversible a pH > 5. Además, la coadministración de gliadina y del zimógeno neprosina en una proporción de 500:1 reduce la abundancia del péptido 33-mero en el intestino delgado de los ratones hasta un 90%.
La neprosina constituye, pues, una familia de endopeptidasas de glutamato eucariotas que cumple los requisitos de una glutenasa terapéutica.
Posibles tratamientos
Aún queda mucho por avanzar, ya que las siguientes líneas de investigación buscan verificar si la neprosina tiene potencial para ser desarrollada como medicamento, aunque ya los investigadores han podido comprobar que es mucho más activa en las condiciones extremas de la digestión en el estómago que otras enzimas. Es necesario seguir realizando ensayos específicos para verificar dicho potencial antes de pasar a ensayos clínicos, sin embargo, no descartan vías prometedoras como son las moléculas que destruyan los péptidos tóxicos y puedan ser administradas por vía oral, de forma similar como los comprimidos de lactosa que toman los intolerantes a la lactosa.
Un tratamiento así debería contener una molécula capaz de romper los péptidos tóxicos y ser inocuo para el intestino; debería ser lo suficientemente eficiente para degradar una buena cantidad de péptidos tóxicos con dosis razonables; y debería ser activo antes de pasar al intestino.
Uno de los próximos objetivos es pasar a ensayos clínicos y trabajar con moléculas mutantes que puedan ser más eficientes aún.
Bibliografía: del Amo-Maestro, L., Mendes, S.R., Rodríguez-Banqueri, A. et al. Molecular and in vivo studies of a glutamate-class prolyl-endopeptidase for coeliac disease therapy. Nat Commun 13, 4446 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32215-1
